Rofecoxib

Molecular structure of rofecoxib
Rofecoxib

4-[4-(methylsulfonyl)phenyl ] -
3-phenyl-2(5
H)-furannone

Formule empirique C17H14O4S
SOURIT corde CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)
C2=C(C(=O)OC2)C3=CC=CC=C3
Poids moléculaire 314.4
Disponibilité biologique (oral) 93%
Métabolisme hépatique
Demi vie d'élimination 17 heures
Excrétion biliairerénal
Catégorie de grossesse C (L'Australie)
Statut juridique retiré
Voies de la administration oral

Rofecoxib est une drogue nonsteroidal de anti-sémitisme-inflammatory (NSAID) dont a été employé dans le traitement ostéoarthrite, aigu douleur conditions, et dysmenorrhoea. Autrefois lancé sur le marché près Merck Et Co. sous les marques de fabrique Vioxx, Ceoxx et Ceeoxx, il a été volontairement retiré du marché dedans 2004 en raison des soucis sur le plus grand risque de crise cardiaque et course.

Rofecoxib était l'une des drogues jamais le plus largement répandues à retirer du marché. Dans le monde entier, plus de deux millions de personnes étaient Vioxx prescrit alors. Par année avant retrait, Merck a eu un revenu de ventes d'USS2.5 milliard de Vioxx.

Rofecoxib était allumé disponible prescription comme comprimés et comme suspension orale.

Table des matières

Inhibiteur COX-2 sélectif

Rofecoxib appartient au groupe de NSAIDs connu sous le nom de Inhibiteurs COX-2 sélectifs ou coxibs (CycloBOEUFygenase-2 InhiBitors). Étant moyens COX-2 sélectifs que ces drogues agissent spécifiquement sur une forme de cyclooxygenase enzyme (de COX), à savoir COX-2, considérant que précédent NSAIDs a empêché COX-1 et COX-2. Cette spécificité permet au rofecoxib et à d'autres inhibiteurs COX-2 de réduire inflammation et douleur tout en réduisant au minimum peu désiré gastro-intestinal effets nuisibles - ulcères peptiques que soyez commun avec non-sélectif NSAIDs comme aspirine, naproxen, et ibuprofène.

Intéressant, à l'heure de son retrait, le rofecoxib était le seul coxib avec l'évidence clinique de son excédent gastro-intestinal supérieur NSAIDs conventionnel de profil d'effet nuisible. Ceci a été en grande partie basé sur l'étude de VIGUEUR (recherche de résultats de GI de Vioxx), ce qui a comparé les profils d'efficacité et d'effet nuisible du rofecoxib et naproxen. (bombardier et autres., 2000).

Réactions défavorables de drogue

Hormis l'incidence réduite de l'ulcération gastrique, le rofecoxib montre un profil semblable d'effet nuisible à autre NSAIDs.

Article principal : drogue Non-stéroïdale de anti-sémitisme-inflammatory

Retrait du marché

Étude de VIGUEUR

L'étude de VIGUEUR, édité en 2000, avait indiqué un par 4-fold plus grand risque significatif d'aigu infarctus du myocarde (crise cardiaque) dans des patients de rofecoxib en comparaison avec naproxen patients (0.4% contre 0.1%, Excédent de rr 0.25) l'envergure de 12 mois de l'étude. Il n'y avait aucune différence significative dans la mortalité des événements cardiovasculaires entre les deux groupes. Ni y avait il n'importe quelle différence significative dans le taux d'infarctus du myocarde entre le rofecoxib et naproxen des groupes de traitement dans les patients sans risque cardiovasculaire élevé. La différence dans le risque global a été expliquée par les patients rencontrant les critères pour la prophylaxie d'aspirine de bas-dose des événements cardiovasculaires secondaires (infarctus du myocarde précédent, angine, accident cérébrovasculaire, attaque ischémique passagère, angioplastie, ou déviation coronaire), mais qui ont été exclus de prendre l'aspirine de bas-dose dans l'étude de projet initiale. Une fois que ce risque était noté, Merck a informé des investigateurs dans d'autres études de rofecoxib de modifier permettent aux patients à haut risque de prendre l'aspirine de bas-dose. (bombardier et autres., 2000)

Merckles 'scientifiques de s ont interprété la conclusion comme un effet protecteur de naproxen en réduisant le risque de MI dans de hauts patients cardiovasculaires de risque par 80 pour cent (que quelques commentateurs ont notés feraient naproxen trois fois plus efficaces As aspirine). Les résultats de l'étude de VIGUEUR ont été soumis aux Etats-Unis Administration de nourriture et de drogue (FDA) en février 2001, ce qui a mené à l'introduction, en avril 2002, des avertissements sur Vioxx marquant au sujet du plus grand risque d'événements cardiovasculaires (crise cardiaque et course).

Dans la somme, l'étude de VIGUEUR a suggéré qu'à moyen terme employiez du rofecoxib ait eu comme conséquence presque des quatre-temps le risque de souffrir une crise cardiaque ou la course dans les patients déjà au gros risque des événements cardiovascuar défavorables a comparé aux patients recevant un placebo. Il n'y avait aucune différence dans le risque pour des patients présentant le risque cardiovasculaire normal.

Approuvez l'étude

En 2001, Merck a débuté l'étude de l'approbation (empêchement adénomateux de polype sur Vioxx), une épreuve de trois ans dans le but primaire d'évaluer l'efficacité du rofecoxib pour prophylaxie de polypes côlorectaux. Celecoxib avait été déjà approuvé pour cette indication, et on l'a espéré ajouter ceci aux indications pour le rofecoxib aussi bien. Un but additionnel de l'étude était d'évaluer plus loin la sûreté cardiovasculaire du rofecoxib.

L'étude d'approbation a été terminée tôt où les données préliminaires de l'étude ont montré un parent accru risque des événements cardiovasculaires thrombotic défavorables (y compris crise cardiaque et course), commencer après 18 mois de thérapie de rofecoxib. Dans les patients prenant le rofecoxib, contre placebo, le risque relatif de ces événements était 1.92 (des événements de rofecoxib 1.50 contre le placebo 0.78 événement par 100 années patientes). Les résultats des 18 premiers mois de l'étude d'approbation n'ont pas montré un plus grand risque relatif d'événements cardiovasculaires défavorables. (Bresalier et autres., 2005) Phase Précédente III épreuves cliniques n'avait pas également montré cette tendance. (cygne, 2004)

Dans la somme, l'étude d'approbation a suggéré qu'à long terme employiez du rofecoxib ait eu comme conséquence presque deux fois le risque de souffrir une crise cardiaque ou la course a comparé aux patients recevant un placebo.

Retrait

Merck publiquement a annoncé dans le monde entier son retrait volontaire de la drogue du marché dessus Septembre 30, 2004.

En plus de ses propres études, sur Septembre 23, 2004 Merck a apparemment reçu des informations sur la nouvelle recherche par la FDA qui a soutenu des résultats précédents de plus grand risque de crise cardiaque parmi des utilisateurs de rofecoxib (Grassley, 2004). Les analystes de FDA ont estimé que Vioxx causé entre 88.000 et 139.000 crises cardiaques, 30 à 40 pour cent dont étaient probablement mortels, en cinq années la drogue était sur le marché.

Novembre 5 le journal médical Le Bistouri a édité a méta-analyse des études disponibles sur la sûreté du rofecoxib (Jüni et autres., 2004). Les auteurs ont conclu cela, en raison du connu cardiovasculaire risque, le rofecoxib devrait avoir été retiré plusieurs années plus tôt. Le Bistouri a édité un éditorial qui a condamné Merck et la FDA pour la disponibilité continue du rofecoxib de 2000 jusqu'au rappel. Merck a répondu en publiant une réfutation du Jüni et autres. méta-analyse (Merck et Cie., 2004).

En 2005, panneaux consultatifs dans tous les deux le U.S. et le Canada a encouragé le retour de Vioxx au marché, déclarant que les avantages de Vioxx étaient supérieurs aux risques aux patients. Le panneau consultatif 17-15 régnant a permis à la drogue de retourner au marché en dépit de l'conclusion pour augmenter le risque de coeur.

On le croit, bien que non avéré, cela, rofecoxib, un acide faible, peut s'ioniser dans des conditions physiologiques (Reddy et Corey, 2005)[ 1 ] (Rouhi, 2005)[ 2 ]. Le produit ionisé peut alors réagir avec l'oxygène moléculaire produisant un dérivé maléique potentiellement toxique d'anhydride.

Litige

Il y a eu plus de 6.000 caisses classées contre des événements cardiovasculaires défavorables d'excédent de Merck liés au rofecoxib. Merck Et Co. a perdu le premier la mort injustifiée procès dessus Août 19, 2005, quand un jury dedans Le Texas fonde la compagnie responsable de la mort de Robert Ernst, un homme 59-year-old qui est allegedlly mort d'une crise cardiaque Vioxx-induite cela a mené à mortel arythmie. Merck a réclamé la mort était dû aux artères obstruées plutôt et Vioxx n'était pas responsable. La hymne de louange attribuée par jury, veuve de Robert Ernst, USD$253.4 million dans les dommages. Cependant, cette récompense sera probablement coupée à pas plus qu'usd$26.1 million dû au chapeau sur des dommages punitifs en vertu de loi texane. [ 3 ] Merck attend le juge d'essai pour accepter le verdict et le compte classer un appel immédiatement après.

Sur Novembre 3, 2005, Merck a gagné le deuxième cas dedans Atlantic City, New Jersey dans un cas de blessures, Humeston V. Merck. Le plaignant a souffert une crise cardiaque douce et a réclamé que VIOXX était la cause. Le plaignant a dit qu'il a pris la drogue pendant deux mois. Merck dit là n'est aucune évidence médicale ou scientifique que VIOXX était la cause des dommages de Humeston et qu'il n'y a aucun evidece médical ou scientifique liant VIOXX aux événements cardiaques à de telles courtes durées d'utilisation. Le jury a régné que Merck avait en juste proportion averti des médecins et des patients du risque de la drogue, le meilleur verdict pour Merck. [ 4 ]

Merck actuellement a perdu un procès et a gagné un procès. Une épreuve fédérale dans a litige de multi-zone (MDL) sur VIOXX est placé pour Novemeber 29, 2005 dans Houston, Le Texas. Il n'y a aucune autre épreuve docketed pour 2005.

D'autres inhibiteurs COX-2

C'est actuellement inconnu si le plus grand risque d'événements cardiovasculaires défavorables est commun à tous les inhibiteurs COX-2. Les études récentes ont démontré le plus grand risque d'événements cardiovasculaires liés à l'utilisation de celecoxib, valdecoxib et parecoxib. (Solomon et autres, 2005 ; Nussmeier et autres, 2005)

De plus nouveaux et plus spécifiques inhibiteurs COX-2, inclure etoricoxib (Arcoxia) et lumiracoxib (Prexige), subissent actuellement la phase IIIIV épreuves cliniques. Il est probable que ces épreuves soient prolongées afin d'assurer l'évidence additionnelle de la sûreté cardiovasculaire.

Références

  • Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et autres. (2000). La comparaison de la toxicité gastro-intestinale supérieure du rofecoxib et naproxen dans les patients présentant le rhumatisme articulaire. N Angleterre J Med 343 (21), 1520-8. PMID 11087881
  • Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolonais JA, Oxenius B, Horgan K, et autres. (2005). Les événements cardiovasculaires se sont associés au rofecoxib dans une épreuve côlorectale de chemoprevention d'adénome. N Angleterre J Med 352 (11), 1092-102. PMID 15713943
  • CE De Grassley (15 Oct. 2004). Grassley interroge Merck au sujet de communication avec la FDA sur Vioxx. Communiqué De Presse.
  • Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, PA De Dieppe, Egger M (2004). Risque d'événements et de rofecoxib cardiovasculaires : méta-analyse cumulative. Le Bistouri (édité en ligne)
  • Merck Et Cie., (5 nov. 2004). Réponse à l'article par Juni et autres. Édité dans le bistouri nov.. 5. Communiqué De Presse.
  • Na De Nussmeier, Whelton Aa, La TA Brune, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et autres. (2005). Complications du parecoxib et du valdecoxib des inhibiteurs COX-2 après chirurgie cardiaque. N Angleterre J Med 352 (11), 1081-91. PMID 15713945
  • Reddy, L.R. ; Corey, E.J. "oxydation facile d'air de la base conjuguée du rofecoxib (Vioxx ?), un contribuant possible à la toxicité humaine chronique " Tet. Laissé., 2005, 46, 927. [ 5 ]
  • Rouhi, A.M. "Toxicité D'Investigation De Vioxx : Aérez l'oxydation des formes de l'anion de la drogue d'arthrite un produit potentiellement toxique " Nouvelles de CN&E, 2005, 83, 15. [ 6 ]
  • Écart-type De Solomon, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et autres. (2005). Le risque cardiovasculaire s'est associé au celecoxib dans une épreuve clinique pour l'empêchement côlorectal d'adénome. N Angleterre J Med 352 (11), 1071-80. PMID 15713944
  • Cygne L, Dièse De Merck Et Pty Ltd De Dohme (Australie). (1 octobre 2004). Le rappel pressant VIOXX® (rofecoxib) de médecine - Merck annonce le retrait mondial volontaire de VIOXX.

Liens externes

 

  > Français > en.wikipedia.org (Traduit par ordinateur dans le Français)